El criterio más importante para evaluar la habilidad de la vacuna contra el SARS-CoV-2 es que proteja contra las formas más severas de la enfermedad y la mortalidad.
Autor/a: Natalia Santucci y Silvina R Villar
Dra. Natalia Santucci y Dra. Silvina R Villar, Instituto
de Inmunología Clínica y Experimental de Rosario (IDICER) Facultad de Ciencias
Médicas de la Universidad Nacional de Rosario, Argentina.
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Eficacia de las vacunas y efectividad de la vacunación |
La aparición del virus del Síndrome Respiratorio Agudo Severo Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) nos ha enfrentado ante la necesidad de desarrollar herramientas terapéuticas y preventivas en el menor tiempo y con la mayor eficacia posible. Ante la falta de un tratamiento adecuado surge la vacuna como la mejor estrategia para limitar el avance de los contagios, así como disminuir la morbilidad asociada a la enfermedad de la Covid-19.
En este sentido, el desarrollo de diferentes formulaciones
vacunales (más de 200 candidatos, 44 de ellos ya en fase clínica) en tan poco
tiempo, así como su producción a escala para intentar alcanzar a toda la
población mundial es un hecho sin precedentes en toda la historia de la
vacunación. Sin embargo, a medida que andamos este camino van surgiendo nuevos
interrogantes para dar respuesta.
La Organización Mundial de la Salud (OMS), al momento de dar
su parecer respecto a los mejores candidatos para la vacuna contra la Covid-19,
ha sugerido que un criterio mínimo de aceptabilidad es que éstos demuestren
claramente alcanzar una eficacia del 50%, mediante estudios basados
en datos poblacionales, no ya mediante título de anticuerpos. Y que
está eficacia debiera evaluarse respecto a cantidad de enfermos, severidad de
esos enfermos y/o transmisión del virus. Esto demuestra cuán complejo resulta
conocer la eficacia clínica de los candidatos a vacunas.
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Todas las vacunas COVID-19 tienen diferente
eficacia |
En términos generales se utilizan diferentes criterios para
definir la eficacia de una vacuna, dependiendo del patógeno, las consecuencias
de la infección y la dinámica de transmisión. Usualmente, mediante ensayos
clínicos aleatorizados y controlados se obtienen datos que demuestran cuánto se
ha reducido la frecuencia de la enfermedad en individuos que
fueron vacunados versus aquellos a los que se les administró
un placebo, siendo esta reducción atribuible a la vacuna.
Es importante evaluar la reducción de la infección, la
severidad de la enfermedad y la duración de infectividad.
Este tipo de estudios se llevan bajo condiciones
controladas, las que no dejan de ser condiciones ideales. De allí
la importancia de estudios prospectivos que evalúen eficacia y efectividad en
escenarios más reales, lo que se conoce como ensayos clínicos de fase IV.
Al momento de evaluar las diferentes opciones entre las
vacunas desarrolladas contra la Covid 19, si bien es importante aplacar el
síntoma en aquéllos que terminen desarrollando la enfermedad, más aún lo es
cuánto protegen estas vacunas contra las formas graves, disminuyendo
hospitalizaciones y fallecimientos. La resultante de la infección con
SARS-CoV-2 es heterogénea, y depende de la edad, sexo, etnicidad y
comorbilidades.
A su vez, aún no se comprende del todo la dinámica de la
transmisión del virus; la capacidad de contagio en el período presintomático e,
incluso, de individuos asintomáticos, demuestra que las estrategias de control
de la enfermedad no deben ignorar este aspecto. No es suficiente con evitar la
transmisión de los pacientes con síntomas. Hasta el momento, los datos sugieren
que todas estas vacunas ensayadas ofrecen una mejor protección contra las
formas severas de la enfermedad, disminuyendo la morbimortalidad, lo cual
es alentador.
El criterio más importante para evaluar la habilidad de
la vacuna contra el SARS-CoV-2 es que proteja contra las formas más severas de
la enfermedad y la mortalidad.
Sin embargo, los efectos beneficiosos de tal
vacuna se observarán solo si la vacuna es eficaz en la población de
adultos mayores y si la misma es ampliamente distribuida, incluyendo a aquellos
que son más susceptibles a infectarse. De esta manera se evita la saturación
del sistema sanitario así como disminuye la transmisión del virus.
La evaluación de la eficacia y la eficiencia de una vacuna
es compleja per se. En el caso particular de la Covid-19, donde
todavía falta mayor conocimiento sobre la fisiopatología de la enfermedad,
sumado a la diversidad de formulaciones y estrategias vacunales, ésto se
complejiza mucho más. A su vez, la eficacia se ve afectada por múltiples
variables, que van desde características poblacionales, como la edad o la
etnicidad, hasta la velocidad de transmisión viral, que se verá afectada por
cuestiones sociodemográficas como, por ejemplo, cantidad de habitantes en un
determinado centro urbano o acceso a la atención hospitalaria, entre
otras. Hasta ahora, todos los diseños vacunales han demostrado ser
eficaces, sin embargo, es necesario recabar más datos para evaluar la
efectividad de cada vacuna contra las variantes recientemente identificadas del
SARS-CoV-2.
A futuro, deberán establecerse estudios de farmacovigilancia
bien respaldados para garantizar la evaluación continua de la seguridad de la
vacuna.
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¿Existe una "mejor" vacuna? |
Existen diferentes estrategias al momento de diseñar una
vacuna. Se han llevado adelante diseños que contemplan tecnologías ya
utilizadas (vacunas a virus atenuado), que ofrecen la ventaja de conocerse
ampliamente respecto a la seguridad de la estrategia. Y también ha sido una
oportunidad para desarrollar nuevas tecnologías que permitan mejorar eficacia
así como efectividad. Sin embargo hasta el momento la amplia mayoría de los
desarrollos vacunales resultan comparables, ya que muestran eficacias
semejantes.
No obstante puede suceder que una determinada vacuna sea más
adecuada para una determinada población en función de características como la
edad. O que sea más efectiva en tanto su almacenamiento es más sencillo acorde
a las posibilidades sanitarias de una región. Por lo pronto es tan alta la
demanda de vacunas así como limitada su producción que será necesario echar
manos de todas las formulaciones que demuestren ser aptas.
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¿Cómo se evalúa el “funcionamiento” de una vacuna?
Eficacia y Efectividad |
- La eficacia de
una vacuna constituye la reducción porcentual en la frecuencia de
infecciones entre las personas vacunadas en comparación con la frecuencia
entre los que no fueron vacunados, suponiendo que la vacuna es la causa de
esta reducción.
- En
cambio, la efectividad de una vacuna representa los
beneficios de salud proporcionados por un programa de vacunaciones en la
población, cuando las vacunas son administradas en las condiciones reales
o habituales de la práctica diaria asistencial o de desarrollo de los programas.
Sin embargo, una buena eficacia no siempre implica una
buena efectividad. La efectividad evalúa si la eficacia es
tal en un escenario real.
Para ello se utilizan dos estudios diferentes:
- Ensayos
controlados y aleatorizados (eficacia).
- Estudios
observacionales (efectividad).
Ambos estudios se describen a continuación.
> Ensayos controlados, aleatorizados y a doble
ciego (eficacia de la vacuna).
Es el primer estudio que debe realizarse, y su función es
demostrar los posibles beneficios respecto a la protección de una vacuna antes
de que ésta reciba la licencia para ser comercializada (o usada en forma
rutinaria). Se asignan dos grupos de voluntarios al azar para recibir una
vacuna o un placebo (por ej., una solución salina inyectable), según
corresponda. A su vez, este tipo de estudios se realiza a “doble ciego”, es
decir que ni los voluntarios ni los investigadores que participan conocen la
identidad de la formulación que se está recibiendo o administrando. De esta
manera se minimiza el sesgo (error sistemático involuntario). El procedimiento
se hace de forma controlada, bajo condiciones óptimas de almacenamiento y
monitoreo en la distribución de las vacunas, y los participantes generalmente
son individuos sanos.
La eficacia de la vacuna, que hace referencia al
grado de protección, se mide comparando la frecuencia de la enfermedad en los
grupos que se vacunaron y los que recibieron el placebo. También es posible
determinar la frecuencia de casos severos y/o fatales en cada grupo. Puede suceder
que la vacuna muestre una eficacia no tan alta respecto a la protección ante la
infección, pero que ésta curse de manera asintomática o poco sintomática en
quienes se infecten del grupo que ha sido vacunado. Los estudios de eficacia
deben considerar no solo la frecuencia de infección sino también, y con igual
importancia, la morbimortalidad.
La eficacia de la vacuna puede variar dependiendo de los
parámetros y criterios que utilicemos en el ensayo y ésta es una de las razones
por las que es tan difícil comparar eficacias de las distintas vacunas. Cada
una de ellas utiliza criterios distintos para definir las formas graves o
moderadas de la enfermedad y además los tiempos y grupos de voluntarios
considerados son diferentes. A su vez, las variantes del virus que circulen, en
función del momento y la región en la que se llevó adelante el estudio, también
es un factor a considerar. De allí la importancia de que la fase 3 sea
realizada en múltiples centros de distintas regiones geográficas, permitiendo
ponderar la diversidad genética de vacunados y de variantes virales.
Hay que tener en cuenta que la eficacia de
la vacuna es el dato que obtenemos a partir de los ensayos clínicos donde todo
se hace en condiciones tan controladas, que resultan ideales. Sin embargo,
cuando la vacuna se administra en forma masiva y en una población heterogénea,
el dato que se obtiene se conoce como efectividad
de la vacuna.
> Estudios Observacionales
Existen varios tipos de estudios observacionales, que
incluyen estudios de cohorte (longitudinales y prospectivos) y estudios de
casos y controles (transversales y retrospectivos). Los estudios
observacionales evalúan la efectividad de la vacuna, siendo ésta, la
disminución porcentual en la frecuencia en que ocurre la enfermedad entre las personas
vacunadas en comparación con las que no se vacunaron y considerando ciertos
ajustes debido a factores de la población vacunada relacionados con la
enfermedad en sí y con el desarrollo del plan de vacunación.
La efectividad de la vacuna hace referencia a la protección que
brinda la vacuna según se midió en dichos estudios, que incluyen personas con
afecciones médicas subyacentes que han estado recibiendo vacunas de parte de
diferentes proveedores de atención médica bajo condiciones reales (no controladas).
Además, los estudios observacionales a menudo son la
única opción disponible para determinar la efectividad de la vacuna contra las
formas más graves de la enfermedad.
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Inmunidad protectora después de la infección natural o
inmunización inducida por las vacunas a SARS-CoV-2 |
La inmunidad protectora contra el SARS-CoV-2 en humanos,
está integrada por las respuestas inmunitarias humoral y celular y
aún no ha logrado ser conocida en forma completa. Frente a la infección o
inmunización por vacunas, la inmunidad humoral da como resultado la inducción
de la producción de anticuerpos neutralizantes; por su parte, las
respuestas inmunes celulares dan origen a la proliferación de células T
CD4+ y CD8+ de memoria específicas frente a
SARS-CoV-2.
Es de destacar que, tanto la producción de anticuerpos como
un mayor número de células T de memoria específicas, capaces de reconocer al
virus, resultan críticas para la protección inmunitaria a largo plazo contra el
SARS-CoV-2 y la prevención de las formas graves de la COVID-19. Sin
embargo, esto no implica que ambas vayan en el mismo sentido; por ejemplo, se
ha observado que individuos convalecientes mostraron una sólida respuesta de
células T de memoria meses después de la infección por SARS-CoV-2, incluso
en ausencia de anticuerpos circulantes específicos detectables
contra el SARS-CoV-2.
Es importante no perder de vista que, aunque los resultados
de Fase 3 permitieron montar esta campaña de vacunación nunca antes vista por
su masividad y rapidez, aún queda camino por andar. La fase 4 o de
farmacovigilancia permitirá registrar y ponderar los eventos adversos que
puedan suceder tras la administración de la vacuna. El profesional de la salud
debiera estar atento en aquellas situaciones en que se vacunen personas que
hayan contraído la enfermedad previamente. Dependiendo del nivel de respuesta
inflamatoria y sintomatología que haya presentado la enfermedad puede que aún
no se haya logrado la homeostasis inmunológica y que sea necesario retrasar la
vacunación de manera de evitar una respuesta inflamatoria contraproducente.
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Diversidad de los ensayos de detección y diagnóstico |
Actualmente, hay disponibles diversas pruebas que guardan
diferentes objetivos al momento de diagnosticar la infección por SARS-CoV-2. Podemos
describir dos grupos:
• Las que sirven para el diagnóstico de
COVID-19, siendo la PCR en tiempo real (RT-PCR) el estándar de oro o gold
estándar, ya que al detectar el genoma viral lo hace con alta especificidad
y sensibilidad, indicando la presencia viral; también hay pruebas rápidas
inmunocromatográficas, que pueden detectar proteínas virales específicas
(antígenos) o bien anticuerpos desarrollados por el huésped (detectan la
presencia del virus de manera indirecta). Estas últimas pruebas serológicas
cualitativas brindan una respuesta simple de “sí” o “no” respecto
a la posibilidad de haber estado infectado en algún momento con SARS-CoV-2.
• El segundo grupo, detecta la presencia de
anticuerpos, por métodos más sensibles y específicos denominados enzimainmunoensayos
(ELISA). O bien, los inmunoensayos quimioluminiscentes, que proporcionan
información más detallada y determina el nivel de anticuerpos producidos por
nuestro organismo tras recibir la vacuna o haber estado infectados.
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¿Cuáles son los anticuerpos neutralizantes del virus
(proteína S) y cuáles no? ¿IgG, IgM? |
La dinámica de la producción de anticuerpos contra el
SARS-CoV-2 mostró que, el primero en ser detectado es la IgM, seguida de la
IgG. Los estudios hasta ahora indican que la seropositividad de la prueba de
anticuerpos dentro de la primera semana del inicio de la enfermedad no es
satisfactoria en muchos casos. Sin embargo, la sensibilidad aumenta al 80-100%
en la segunda semana combinando IgM e IgG en la interpretación. De todas formas,
todavía no está claro cuánto tiempo persisten los anticuerpos específicos anti
SARS-CoV-2 en los individuos asintomáticos u oligosintomáticos.
Tanto la IgM como la IgG pueden detectarse aproximadamente
al mismo tiempo después de la infección. Sin embargo para poder establecer si
la infección ha sido reciente resulta más útil la IgM, ya que
generalmente se vuelve indetectable semanas o meses después de la infección.
Por su parte la IgG puede permanecer detectable durante períodos más
prolongados.
En los seres humanos, la respuesta humoral incluye
anticuerpos dirigidos contra las proteínas spike (S) y la proteína de la
nucleocápside (N). La proteína S contiene dos subunidades, S1 y S2. La
subunidad S1 contiene el RBD (Receptor Binding Domain), que es el dominio
que media la unión del virus a las células susceptibles. RBD es el principal
objetivo de los anticuerpos neutralizantes, que incluyen IgM e IgG, y pueden
detectarse entre 1 y 3 semanas después de la infección.
La infección por SARS-CoV-2 comienza cuando el RBD de la
proteína S se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2
(ACE-2) en humanos, el paso inicial en la entrada del virus en las células.
Evitar que el SARS-CoV-2 se una a los receptores ACE-2 en
el tracto respiratorio puede prevenir la infección y, por ende, la enfermedad.
Esta interacción entre la proteína S del SARS-CoV-2 y los
sitios del receptor ACE-2 ha sido el foco principal del desarrollo de vacunas,
siendo los candidatos a vacunas aquellos que inducen la producción de
anticuerpos neutralizantes contra la proteína S o el RBD.
Considerando que la infección natural por SARS-CoV-2 da como
resultado el desarrollo de anticuerpos contra proteínas virales, incluidas las
proteínas N y S y su dominio RBD, los anticuerpos inducidos por la vacuna
tendrán implicancias para las pruebas serológicas. Antes de la inmunización con
la vacuna, sería interesante considerar una prueba serológica del SARS-CoV-2
que, al detectar cualquiera de los anticuerpos N, S o RBD estaría indicando una
exposición previa al SARS-CoV-2. Tras la vacunación, las personas vacunadas
pueden dar positivo a pruebas serológicas para la diana antigénica de la
vacuna. Por lo tanto, se deben considerar los antecedentes de vacunación y/o
infección previa por SARS-CoV-2 al interpretar los resultados de las pruebas
serológicas.
Para sumar complejidad al tema, las diferentes vacunas
(Gamaleya, AstraZeneca, Pfizer/BioNTech, Moderna) inducen la producción de
anticuerpos del tipo anti-spike (S). Pero la recientemente llegada vacuna
del laboratorio chino Sinopharm fue desarrollada en base a otra tecnología
(virus completo inactivado) y, por lo tanto, induce la formación de anticuerpos
contra diferentes proteínas presentes en el coronavirus. Esto implica que habrá
que validar los kits hoy disponibles para comprobar si estos
indican correctamente y con qué grado de certeza, la presencia de anticuerpos
generados por la vacunación.
Debido a que cada vacuna utiliza diferentes antígenos, esto
hace que, comparar la respuesta inmune frente a diferentes candidatos a vacunas
sea difícil debido a la falta de estandarización, sin embargo, es importante
destacar que la OMS y el Instituto Nacional de Patrones y Control Biológicos
(NIBSC) en el Reino Unido están desarrollando el estándar internacional y un
panel de referencia para anticuerpos anti-SARS-CoV-2. Así, al menos por ahora,
el profesional que va a realizar el test debería indagar al paciente para saber
qué vacuna recibió y elegir la mejor opción para obtener un resultado
correcto.
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La inmunidad de las personas no se define
exclusivamente por la presencia, o no, de anticuerpos |
Las vacunas generan una respuesta inmunitaria amplia y
compleja, que ofrece muchas posibilidades de protección, entre ellas la
producción de anticuerpos específicos.
En este sentido, la evaluación de la producción o no de
anticuerpos no es concluyente en cuanto a la inmunidad otorgada.
De la misma manera, la sola presencia de anticuerpos tampoco
asegura que la infección o reinfección no vaya a suceder. Sin embargo de
desarrollarse la enfermedad, ésta será posiblemente con una sintomatología
leve.
Las vacunas ofrecen protección no sólo reduciendo la
posibilidad de infección sino también minimizando la morbimortalidad. Sin
embargo, si la exposición al agente infeccioso es alta, será mayor la cantidad
de eventos en que es viable que la infección suceda. Razón por la cual es
necesario que los profesionales de salud continúen con las medidas de
prevención, como el uso del barbijo, el distanciamiento social, el lavado de
manos y la ventilación, incluso luego de recibir ambas dosis de la vacuna
anti-Covid 19.
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¿Qué evalúan los distintos tipos de anticuerpos para
diagnóstico y para eficacia vacunal? |
Los resultados de las pruebas serológicas de IgG
anti-SARS-CoV-2 se pueden interpretar de la siguiente manera:
> En una persona nunca vacunada:
• La prueba positiva de anticuerpos contra N, S o RBD
indica una infección natural previa.
> En una persona vacunada:
• La prueba positiva para anticuerpos contra el
antígeno diana de la vacuna, como la proteína S, y negativa para otros
antígenos sugiere que han producido anticuerpos inducidos por la vacuna y que
nunca se infectaron con SARS-CoV-2
• La prueba positiva para cualquier anticuerpo que no sea el
anticuerpo inducido por la vacuna, como la proteína N, indica la resolución de
la infección por SARS-CoV-2 que podría haber ocurrido antes o después de la
vacunación.
Las vacunas inducen anticuerpos contra la proteína S (o su
porción RBD). Por tanto, la presencia de anticuerpos contra la proteína N
indica una infección natural previa independientemente del estado de
vacunación, mientras que la presencia de anticuerpos contra la proteína S indica
una infección natural previa o una vacunación.
La presencia de anticuerpos contra la proteína S y la
ausencia de anticuerpos contra la proteína N en la misma muestra indican la
vacunación en una persona que nunca se ha infectado de forma natural o bien una
infección natural previa en una persona cuyos anticuerpos contra la proteína N
han disminuido. Dado que las vacunas inducen anticuerpos contra dianas
proteicas virales específicas, los resultados de las pruebas serológicas
posteriores a la vacunación serán negativos en personas sin antecedentes de
infección natural previa si la prueba utilizada no detecta los anticuerpos
inducidos por la vacuna.
• Una prueba serológica negativa no descarta una
infección previa. Es posible que una proporción de personas infectadas con
SARS-CoV-2 no desarrolle anticuerpos medibles, lo que limita la sensibilidad de
cualquier prueba de anticuerpos para detectar una infección previa en estas
personas. Además, los anticuerpos medibles también pueden disminuir con el
tiempo, y el grado en el que se produce la seroconversión puede variar según la
prueba de anticuerpos utilizada.
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Después de recibir la vacuna COVID-19, ¿tengo que
hacerme un test para saber si estoy protegido? |
No. Porque como hemos descripto antes, el
resultado que obtengamos puede ser erróneo, debido a que los test que se
utilice no detecten el antígeno de la formulación vacunal, con lo cual esto
puede dar un resultado negativo y no significaría que no estés protegido.
Por otro lado, la respuesta a anticuerpo es sólo un
aspecto de la protección que generan las vacunas, pudiendo estar protegido sin
tener niveles altos de anticuerpos circulantes.
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Después de recibir la vacuna COVID-19, ¿daré positivo a
COVID-19 en una prueba viral? |
No. Ni las vacunas recientemente autorizadas y
recomendadas ni las demás vacunas COVID-19 que se encuentran actualmente en
ensayos clínicos pueden hacer que dé positivo en las pruebas virales que se
utilizan para ver si tiene una infección actual.
IntraMed agradece muy especialmente la generosidad de
las autoras al compartir sus conocimientos con nuestros lectores.
La Doctora Silvina Villar es bioquímica, realizó un Doctorado en Ciencias Biológicas, es docente de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Rosario en el área de inmunología y es investigadora adjunta en CONICET.
La Doctora Natalia Santucci es licenciada en biotecnología, realizó un Doctorado en Ciencias Biológicas, es docente de la asignatura “Metodología de la investigación” en la Facultad de Ciencias Médicas de la misma Universidad y es investigadora asistente en CONICET. Ambas realizan sus tareas de investigación en el Instituto de Inmunología Clínica y Experimental de Rosario (IDICER-CONICET-UNR) en el campo de la regulación de la respuesta inmunoendócrina en patologías infecciosas.
Tomado de envio de intramed
