lunes, 21 de septiembre de 2020

COMPRENSIÓN DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER


 Comprensión de la enfermedad de Alzheimer: respuesta a algunas preguntas frecuentes

ESCRITO POR JENNY STRAITON

DIAGNÓSTICO Y PRECLÍNICO DESCUBRIMIENTO Y DESARROLLO DE FÁRMACOS NEUROCIENCIA NOTICIAS TECNOLÓGICAS

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad, que se caracteriza por una degeneración neuronal progresiva que conduce a alteraciones de la cognición y la memoria.

Nombrado en honor al primer médico en identificar la enfermedad, Alois Alzheimer, el término enfermedad de Alzheimer se utilizó por primera vez en un libro de texto en 1910. Sin embargo, los registros de personas que demuestran los síntomas clínicos de la demencia existen desde la época romana. Para obtener más información sobre la historia de la enfermedad de Alzheimer, consulte nuestra función de cronología interactiva .

El Informe Mundial sobre el Alzheimer de 2015 , subtitulado 'El impacto global de la demencia', encontró que en todo el mundo, hay un nuevo caso de demencia cada 3 segundos. En 2015, 46,8 millones de personas vivían con demencia, una cifra que se espera que casi se duplique cada 20 años. Predijo que para el 2030, la demencia tendrá un costo mundial de más de $ 2 billones de dólares.

Con motivo del Mes Mundial del Alzheimer (septiembre), estaremos respondiendo algunas de las preguntas frecuentes sobre la enfermedad de Alzheimer, aportando más información sobre las características clínicas y patológicas de la enfermedad, así como profundizando en el estado actual de la búsqueda de una cura.

Enfermedad de Alzheimer vs demencia: ¿cuál es la diferencia?

A pesar de que algunos lo usan casi indistintamente, la enfermedad de Alzheimer y la demencia no son lo mismo. La demencia es un síndrome, un conjunto de síntomas que se presentan clínicamente como deterioro de la memoria y la cognición. El Alzheimer es una enfermedad con características clínicas y neuropatológicas específicas que pueden causar demencia.

El Alzheimer es la forma más común de demencia y representa aproximadamente dos tercios de todos los casos de demencia . A esto le siguen la demencia vascular (20%) y la demencia con cuerpos de Lewy (15%).

¿Cuáles son las características clínicas de un diagnóstico de Alzheimer?

La enfermedad de Alzheimer puede caracterizarse clínicamente por la pérdida progresiva de la función cognitiva, cambios en el comportamiento y el estado de ánimo y una capacidad reducida para realizar las actividades de la vida diaria. No existe una prueba de diagnóstico específica para la enfermedad, aunque con los avances en las técnicas de imagen y la detección de biomarcadores en sangre , tales pruebas pueden ser clínicamente viables en un futuro próximo . La inteligencia artificial también presenta nuevas oportunidades y se ha utilizado para desarrollar una prueba cognitiva que puede determinar si una persona tiene o está en riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en solo 5 minutos. Sin embargo, estas pruebas se encuentran actualmente en etapas de prueba y puede pasar algún tiempo antes de que tengan un uso clínico regular.

Sin la capacidad de evaluar un marcador específico, los médicos observarán principalmente los síntomas y el historial del paciente. Cuando se realicen pruebas, estas serán para descartar otras causas, como un accidente cerebrovascular o un tumor.

El síntoma principal de la enfermedad de Alzheimer es el deterioro de la memoria y otros síntomas de la demencia. Las 5 A del Alzheimer detallan los cinco tipos de deterioro de la memoria que experimentan con mayor frecuencia los pacientes con demencia:

  • Amnesia: pérdida de recuerdos y, en algunos casos, dificultad para formar nuevos recuerdos.
  • Afasia: pérdida de la capacidad de expresarse a través del habla
  • Apraxia: dificultad para realizar movimientos hábiles, aunque los músculos y la función motora general no se ven afectados en gran medida
  • Agnosia: incapacidad para reconocer objetos
  • Anomia: incapacidad para recordar los nombres de los objetos, esto difiere de la agnosia en que se recuerda cómo se usa un objeto, pero no se verbaliza.

Además de la pérdida de memoria, los pacientes pueden experimentar cambios no cognitivos como cambios de humor, comportamiento o personalidad.

¿Cuál es la patología de la enfermedad de Alzheimer?

La enfermedad de Alzheimer se puede caracterizar patológicamente por la presencia de placas amiloides, ovillos neurofibrilares y atrofia cerebral. Si bien algunos de estos pueden ser visibles en escáneres cerebrales, en muchos casos el diagnóstico patológico de la enfermedad de Alzheimer no se puede dar hasta la autopsia. Cabe señalar que estas patologías también ocurren en un cerebro que envejece normalmente, pero en menor medida. La distinción entre el envejecimiento normal y el cerebro con Alzheimer se basa en la cuantificación de las lesiones [1].

Amiloide

Los péptidos beta-amiloide (Aβ) son un grupo de péptidos formados a partir de la escisión de la proteína precursora amiloide (APP) por la enzima β-secretasa. Aβ se presenta en muchas formas, aunque se encuentra más comúnmente en sus dos formas principales: A1-40 y A1-42. A1-42 es una forma más neurotóxica, ya que se agrega más rápido y conduce a la formación de placas.

Una placa amiloide, o placa senil , es un gran depósito extracelular formado a partir de un núcleo de péptidos Aβ agregados y los restos de células degeneradas.

Se ha demostrado que los oligómeros A1-42 solubles en la hendidura sináptica inhiben la potenciación a largo plazo , un proceso de fortalecimiento sináptico que es importante para el aprendizaje y la memoria.

Tau

Tau es una proteína que, en condiciones estándar, estabiliza los microtúbulos que forman el citoesqueleto del axón neuronal. Esto permite la comunicación axonal y el transporte de otros factores a lo largo del axón desde un extremo de la neurona al otro. Por lo general, tau sufre un proceso cíclico de fosforilación y desfosforilación que está coordinado por la activación e inactivación de la glucógeno sintasa quinasa 3.

En el cerebro de un Alzheimer, existe un desequilibrio entre los estados fosforilado y no fosforilado y la tau permanece fosforilada durante períodos de tiempo más largos. Este estado de hiperfosforilación da como resultado la formación de ovillos neurofibrilares . Los ovillos se asientan en el axón de las neuronas, interrumpiendo el transporte axonal y cortando el contacto entre las terminales del axón y el cuerpo celular. Esto conduce a la apoptosis neuronal y, con la célula circundante muerta, la "maraña fantasma" queda en el espacio extracelular.

Atrofia cerebral

Normalmente, los cerebros de los pacientes con enfermedad de Alzheimer mostrarían una atrofia cerebral modesta. Sin embargo, existe una correlación entre el peso del cerebro y el grosor cortical y el grado de deterioro cognitivo. Una resonancia magnética de un cerebro con enfermedad de Alzheimer en etapa tardía mostraría una contracción tanto del lóbulo temporal lateral medial como del lóbulo frontal, así como ventrículos agrandados y atrofia del hipocampo.

La muerte celular ocurre por una variedad de razones, que incluyen (pero no se limitan a):

  • Enredos neurofibrilares que evitan el transporte axonal
  • Inflamación
  • Acumulación de péptidos Aβ neurotóxicos
  • Excitotoxicidad por exceso de glutamato
  • Abstinencia del factor neurotrófico: los factores neurotrópicos son pequeñas moléculas liberadas por las células que apoyan el crecimiento, la supervivencia y la diferenciación de las células circundantes. Una vez que una célula muere, también mueren las células circundantes que anteriormente dependían de sus factores neurotrópicos.

Los tipos de neuronas afectadas se correlacionan con los síntomas clínicos de la enfermedad. La pérdida de neuronas colinérgicas (neuronas que son excitadas por el neurotransmisor acetilcolina) tiene el efecto más fuerte sobre la cognición, mientras que la interrupción de las vías serotoninérgicas conduce a cambios de humor. El cerebelo no se ve afectado en gran medida, de ahí la falta de síntomas motores en los pacientes con Alzheimer.

Además de la pérdida neuronal, las neuronas existentes pierden las conexiones vitales con sus vecinas. Las células restantes tienen menos dendritas, espinas dendríticas o botones axonales que neuronas sanas, lo que reduce la capacidad para formar sinapsis.


Una cronología de los hitos clave de la enfermedad de Alzheimer

¿Cuáles son los hitos clave de la enfermedad de Alzheimer? Descubra cuánto ha avanzado la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer utilizando esta línea de tiempo interactiva y cuánto queda por descubrir.


¿Qué es la hipótesis amiloide?

Ahora, un área controvertida para muchos neurocientíficos, la hipótesis del amiloide se propuso originalmente como un punto de partida para el desarrollo esporádico de la enfermedad de Alzheimer, afirmando efectivamente que el amiloide causa el Alzheimer y es el desencadenante inicial de todas las demás patologías. Esta hipótesis fue la base de gran parte de la investigación académica y farmacéutica que se ha realizado durante los últimos 30 años; si el amiloide causa la enfermedad de Alzheimer, ¿seguramente los medicamentos que la eliminan del cerebro la curarán?

Desafortunadamente, todas las terapias que se han desarrollado bajo este principio han fallado en los ensayos clínicos y ninguna ha sido aprobada para uso general. Esto, junto con la investigación adicional sobre teorías alternativas, ha creado dudas contra una teoría que alguna vez se consideró el patrón oro.

Si bien algunos ensayos de anticuerpos Aβ han ralentizado efectivamente la progresión del deterioro cognitivo , la cura que muchos esperaban encontrar sigue siendo difícil de alcanzar. Se ha vuelto cada vez más claro que el Alzheimer es una enfermedad multifacética y, por lo tanto, cualquier tratamiento potencial deberá tenerlo en cuenta, alejándose de un enfoque puramente centrado en amiloide.

¿Cuáles son las etapas de la enfermedad de Alzheimer?

La disminución de la capacidad cognitiva es característica de la enfermedad de Alzheimer y la exacerbación progresiva de los síntomas clínicos se refleja en una expansión gradual de la degeneración neuronal que se extiende por todo el cerebro siguiendo un patrón predecible. Esta extensión fue descrita por primera vez en 1991 por el anatomista alemán Heiko Braak . A partir de ahora se conoce como puesta en escena de Braak [2].

¿Cuáles son las causas de la enfermedad de Alzheimer?

Hay dos tipos principales de Alzheimer: esporádico y familiar.

El Alzheimer familiar representa entre el 5 y el 10% de todos los casos de Alzheimer y es donde la enfermedad es causada por una mutación genética subyacente. Esta forma es hereditaria y predominantemente produce Alzheimer de inicio temprano, con síntomas que comienzan antes de los 65 años. Existen múltiples mutaciones diferentes que se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer familiar y generalmente son autosómicas dominantes, lo que significa que solo se necesita un alelo para la enfermedad de Alzheimer. fenotipo para tener un efecto. Los genes que pueden mutar incluyen APP , PSEN1 y PSEN2 [3].

Es menos probable que la enfermedad de Alzheimer esporádica esté relacionada con una única mutación genética y se debe más a una combinación de factores de riesgo genéticos y ambientales. Los factores de riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer son acumulativos, por lo tanto, cuantos más factores tenga uno, mayor será su riesgo de desarrollar la enfermedad [3].

Un factor de riesgo clave para desarrollar la enfermedad es la presencia de una o más copias del alelo ApoE4. La ApoE es producida por astrocitos y es responsable de la eliminación de beta amiloide del cerebro. El alelo ApoE4 es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, ya que hace que cambie el papel inicialmente protector que juega la ApoE en la degradación de Aβ, lo que lleva a la acumulación de Aβ y la formación de placa.

A lo largo de los años, muchos factores del estilo de vida se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo; estos incluyen fumar, poca actividad física, mala alimentación, inactividad mental. Además, la diabetes, la obesidad y los trastornos cardiovasculares también se han relacionado con un mayor riesgo de desarrollar Alzheimer en la edad adulta [4]. Ningún factor de riesgo de estilo de vida singular ha sido probado como causal y muchos están bajo debate; sin embargo, se ha demostrado que un estilo de vida saludable es beneficioso por muchas razones y vale la pena seguirlo.


Comprender el papel del genotipo APOE en la función cerebral

Los investigadores han investigado el efecto relativo en el cerebro de diferentes genotipos de  APOE , un factor de riesgo genético conocido para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía.


¿Cómo se trata la enfermedad de Alzheimer?

No existe cura para la enfermedad de Alzheimer y el tratamiento es predominantemente sintomático . Para los síntomas no cognitivos, se pueden usar antidepresivos y antipsicóticos para ayudar a reducir los cambios de humor y comportamiento. También se proporcionan estrategias de afrontamiento tanto al paciente como a sus cuidadores para ayudar con la adaptación.

Para aquellos con enfermedad de Alzheimer en etapa temprana, se pueden recetar inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) para ayudar a aliviar los síntomas cognitivos. No se recomiendan para personas con enfermedad en etapa tardía. Los inhibidores de la AChE como donepezil, galantamina y rivastigmina promueven la comunicación entre las neuronas colinérgicas en el cerebro al prevenir la degradación del neurotransmisor acetilcolina. Para aquellos con enfermedad grave, se puede recetar memantina ; se cree que actúa como un antagonista del receptor NDMA, bloqueando los efectos del neurotransmisor glutamato y reduciendo así la excitotoxicidad mediada por glutamato.

¿Cómo se ve el proceso de desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer?

El desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer tiene una alta tasa de fracaso y no se han aprobado nuevos fármacos para uso clínico desde la memantina en 2003. Desde entonces, aproximadamente 50 compuestos candidatos a fármacos han pasado los ensayos clínicos de fase II, aunque ninguno ha pasado de la fase III [5 ]. Sin embargo, la investigación continúa y continuamente ha habido pistas activas y candidatos a fármacos en el proceso de desarrollo. En una revisión de la línea de desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer para 2020 [6], se encontró que 121 agentes estaban siendo sometidos a ensayos clínicos; esto incluye 97 agentes para la modificación de la enfermedad (retrasar el inicio o detener la progresión), 12 para tratar síntomas no cognitivos y 12 para prevenir o revertir el deterioro cognitivo.

Los autores encontraron que la investigación parece alejarse de la hipótesis amiloide, con más énfasis en los objetivos no amiloides. Los fármacos dirigidos a la neuroprotección, la reducción de la inflamación y las modificaciones epigenéticas fueron solo algunos de los nuevos candidatos sometidos a prueba [6]. También ha habido un aumento en la reutilización de fármacos, una tendencia que se observa en muchas áreas del descubrimiento de fármacos. Un estudio encontró que el 39% de los fármacos en la línea de desarrollo de la enfermedad de Alzheimer de 2020 se reutilizaron de otra área terapéutica, siendo la mayoría agentes hematológicos-oncológicos [7].

En 2013, los líderes mundiales se unieron y establecieron el objetivo de haber encontrado una cura o un tratamiento eficaz para la demencia para 2025 . Dada la naturaleza lenta del desarrollo de fármacos, el objetivo estableció una fecha límite ajustada y dado el cambio relativamente reciente del enfoque centrado en amiloide, muchos de los fármacos en las últimas etapas de descubrimiento todavía se basan en una hipótesis ahora controvertida. De hecho, la mayoría de los ensayos clínicos de Fase III se centran en candidatos a fármacos que se dirigen al Aβ, y solo el 15% se dirige a factores alternativos [5]. Sin embargo, la cartera de proyectos de la Fase II tiene una gama de objetivos mucho más diversa, que se espera refleje mejor la naturaleza multifactorial de la enfermedad y, por lo tanto, aumente las posibilidades de éxito.


¿Puede un reemplazo hormonal proteger a las mujeres contra la enfermedad de Alzheimer?

Dos tercios de las personas con enfermedad de Alzheimer (EA) son mujeres. Con factores de riesgo como los niveles hormonales y la etapa reproductiva en juego en las mujeres posmenopáusicas, los investigadores sugieren que un reemplazo de estrógeno puede prevenir la aparición de la enfermedad de Alzheimer.


¿Se puede prevenir la enfermedad de Alzheimer?

Actualmente no existen curas o medidas profilácticas que puedan prevenir por completo la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, se pueden tomar medidas para reducir los factores de riesgo y prolongar potencialmente el período preclínico de progresión de la enfermedad, retrasando la aparición de los síntomas cognitivos varios años [4]. El área de acción número tres del plan de acción mundial de la Organización Mundial de la Salud (OMS; Ginebra, Suiza) sobre la respuesta de salud pública a la demencia 2017-2025 es la reducción del riesgo de demencia y, en 2019, la OMS publicó sus directrices para la reducción del riesgo de deterioro cognitivo y demencia. .

Se ha demostrado que las estrategias de intervención dirigidas a mejorar los factores de riesgo modificables, como los hábitos de vida y la dieta, son viables para reducir la tasa de deterioro cognitivo. El primer estudio de este tipo, el estudio finlandés de intervención geriátrica para prevenir el deterioro cognitivo y la discapacidad (FINGER), siguió a 1260 pacientes en riesgo de deterioro cognitivo durante 2 años y les brindó estrategias de intervención multidominio. La orientación incluyó apoyo nutricional, programas de ejercicio físico, ejercicios de entrenamiento cognitivo, eventos sociales planificados y apoyo para el manejo de los factores de riesgo vascular. El ensayo de control aleatorio encontró que los que recibieron apoyo se desempeñaron un 25% mejor en las pruebas de rendimiento neurocognitivo después de los 2 años que el grupo de control. El modelo FINGER se está replicando actualmente en los EE. UU., Europa, Australia y Singapur en un estudio global llamado World Wide FINGERS .

FUENTE

  1. Perl DP. Neuropatología de la enfermedad de Alzheimer. monte Sinai J. Med. 77 (1), 32–42 (2010).
  2. Braak H, Braak E. Estadificación de los cambios neurofibrilares relacionados con la enfermedad de Alzheimer. Neurobiol. Edad 16 (3), 271-284 (1995).
  3. Piaceri I, Nacmias B, Sorbi S. Genética de la enfermedad de Alzheimer familiar y esporádica. Frente. Biosci. (Ed. Élite) 5, 167-177 (2013).
  4. Crous-Bou M, Minguillón C, Gramunt N, Molinuevo JL. Prevención de la enfermedad de Alzheimer: de los factores de riesgo a la intervención temprana. Alzheimer Res. El r. 9, 71 (2017).
  5. Cole MA, Seabrook GR. En el horizonte: el valor y la promesa de la línea global de terapias para la enfermedad de Alzheimer. Dement de Alzheimer. (NY) 6, e12009 (2020).
  6. Cummings J, Lee G, Ritter A, Sabbagh M, Zhong K. Línea de desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer: 2020. Dement de Alzheimer. (Nueva York) 6, e12050 (2020).
  7. Bauzon J, Lee G, Cummings J. Agentes reutilizados en la línea de desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer. Alzheimer Res. El r. 12, 98 (2020).

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