Comprensión de la enfermedad de Alzheimer: respuesta a algunas preguntas frecuentes
ESCRITO POR JENNY STRAITON
DIAGNÓSTICO Y
PRECLÍNICO DESCUBRIMIENTO
Y DESARROLLO DE FÁRMACOS NEUROCIENCIA NOTICIAS TECNOLÓGICAS
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno
neurodegenerativo relacionado con la edad, que se caracteriza por una
degeneración neuronal progresiva que conduce a alteraciones de la cognición y
la memoria.
Nombrado en honor al primer médico en identificar la
enfermedad, Alois Alzheimer, el término enfermedad de Alzheimer se utilizó por
primera vez en un libro de texto en 1910. Sin embargo, los registros de
personas que demuestran los síntomas clínicos de la demencia existen desde la
época romana. Para obtener más información sobre la historia de la
enfermedad de Alzheimer, consulte nuestra función de cronología interactiva .
El Informe Mundial sobre el Alzheimer de 2015 ,
subtitulado 'El impacto global de la demencia', encontró que en todo el mundo,
hay un nuevo caso de demencia cada 3 segundos. En 2015, 46,8 millones de
personas vivían con demencia, una cifra que se espera que casi se duplique cada
20 años. Predijo que para el 2030, la demencia tendrá un costo mundial de
más de $ 2 billones de dólares.
Con motivo del Mes Mundial del Alzheimer (septiembre),
estaremos respondiendo algunas de las preguntas frecuentes sobre la enfermedad
de Alzheimer, aportando más información sobre las características clínicas y
patológicas de la enfermedad, así como profundizando en el estado actual de la
búsqueda de una cura.
Enfermedad de Alzheimer vs demencia: ¿cuál es la diferencia?
A pesar de que algunos lo usan casi indistintamente, la
enfermedad de Alzheimer y la demencia no son lo mismo. La demencia es un
síndrome, un conjunto de síntomas que se presentan clínicamente como deterioro
de la memoria y la cognición. El Alzheimer es una enfermedad con
características clínicas y neuropatológicas específicas que pueden causar
demencia.
El Alzheimer es la forma más común de demencia y representa
aproximadamente dos tercios de todos los casos de demencia . A
esto le siguen la demencia vascular (20%) y la demencia con cuerpos de Lewy
(15%).
¿Cuáles son las características clínicas de un diagnóstico
de Alzheimer?
La enfermedad de Alzheimer puede caracterizarse clínicamente
por la pérdida progresiva de la función cognitiva, cambios en el comportamiento
y el estado de ánimo y una capacidad reducida para realizar las actividades de
la vida diaria. No existe una prueba de diagnóstico específica para la
enfermedad, aunque con los avances en las técnicas de imagen y la detección
de biomarcadores
en sangre , tales pruebas pueden ser clínicamente viables en un futuro
próximo . La inteligencia artificial también presenta nuevas
oportunidades y se ha utilizado para desarrollar una prueba cognitiva que puede
determinar si una persona tiene o está en riesgo de desarrollar la enfermedad
de Alzheimer en solo 5 minutos. Sin embargo, estas pruebas se encuentran
actualmente en etapas de prueba y puede pasar algún tiempo antes de que tengan
un uso clínico regular.
Sin la capacidad de evaluar un marcador específico, los
médicos observarán principalmente los síntomas y el historial del
paciente. Cuando se realicen pruebas, estas serán para descartar otras
causas, como un accidente cerebrovascular o un tumor.
El síntoma principal de la enfermedad de Alzheimer es el
deterioro de la memoria y otros síntomas de la demencia. Las 5 A del Alzheimer detallan los cinco tipos de
deterioro de la memoria que experimentan con mayor frecuencia los pacientes con
demencia:
- Amnesia:
pérdida de recuerdos y, en algunos casos, dificultad para formar nuevos
recuerdos.
- Afasia:
pérdida de la capacidad de expresarse a través del habla
- Apraxia:
dificultad para realizar movimientos hábiles, aunque los músculos y la
función motora general no se ven afectados en gran medida
- Agnosia:
incapacidad para reconocer objetos
- Anomia:
incapacidad para recordar los nombres de los objetos, esto difiere de la
agnosia en que se recuerda cómo se usa un objeto, pero no se verbaliza.
Además de la pérdida de memoria, los pacientes pueden
experimentar cambios no cognitivos como cambios de humor,
comportamiento o personalidad.
¿Cuál es la patología de la enfermedad de Alzheimer?
La enfermedad de Alzheimer se puede caracterizar patológicamente por la presencia de placas amiloides,
ovillos neurofibrilares y atrofia cerebral. Si bien algunos de estos
pueden ser visibles en escáneres cerebrales, en muchos casos el diagnóstico
patológico de la enfermedad de Alzheimer no se puede dar hasta la autopsia. Cabe
señalar que estas patologías también ocurren en un cerebro que envejece
normalmente, pero en menor medida. La distinción entre el envejecimiento
normal y el cerebro con Alzheimer se basa en la cuantificación de las lesiones
[1].
Amiloide
Los péptidos beta-amiloide (Aβ) son un grupo de péptidos
formados a partir de la escisión de la proteína precursora amiloide (APP) por
la enzima β-secretasa. Aβ se presenta en muchas formas, aunque se
encuentra más comúnmente en sus dos formas principales: A1-40 y A1-42. A1-42
es una forma más neurotóxica, ya que se agrega más rápido y conduce a la
formación de placas.
Una placa amiloide, o placa senil , es un gran depósito extracelular formado
a partir de un núcleo de péptidos Aβ agregados y los restos de células
degeneradas.
Se ha demostrado
que los oligómeros A1-42 solubles en la hendidura sináptica inhiben
la potenciación a largo plazo , un proceso de fortalecimiento
sináptico que es importante para el aprendizaje y la memoria.
Tau
Tau es una proteína que, en condiciones estándar, estabiliza
los microtúbulos que forman el citoesqueleto del axón neuronal. Esto
permite la comunicación axonal y el transporte de otros factores a lo largo del
axón desde un extremo de la neurona al otro. Por lo general, tau sufre un
proceso cíclico de fosforilación y desfosforilación que está coordinado por la
activación e inactivación de la glucógeno sintasa quinasa 3.
En el cerebro de un Alzheimer, existe un desequilibrio entre
los estados fosforilado y no fosforilado y la tau permanece fosforilada durante
períodos de tiempo más largos. Este estado de hiperfosforilación da como
resultado la formación de ovillos neurofibrilares . Los ovillos se asientan
en el axón de las neuronas, interrumpiendo el transporte axonal y cortando el
contacto entre las terminales del axón y el cuerpo celular. Esto conduce a
la apoptosis neuronal y, con la célula circundante muerta, la "maraña
fantasma" queda en el espacio extracelular.
Atrofia cerebral
Normalmente, los cerebros de los pacientes con enfermedad de
Alzheimer mostrarían una atrofia cerebral modesta. Sin embargo, existe una
correlación entre el peso del cerebro y el grosor cortical y el grado de
deterioro cognitivo. Una resonancia magnética de un cerebro con enfermedad
de Alzheimer en etapa tardía mostraría una contracción tanto del lóbulo temporal
lateral medial como del lóbulo frontal, así como ventrículos agrandados y
atrofia del hipocampo.
La muerte celular ocurre por una variedad de razones, que
incluyen (pero no se limitan a):
- Enredos
neurofibrilares que evitan el transporte axonal
- Inflamación
- Acumulación
de péptidos Aβ neurotóxicos
- Excitotoxicidad
por exceso de glutamato
- Abstinencia
del factor neurotrófico: los factores neurotrópicos son pequeñas moléculas
liberadas por las células que apoyan el crecimiento, la supervivencia y la
diferenciación de las células circundantes. Una vez que una célula
muere, también mueren las células circundantes que anteriormente dependían
de sus factores neurotrópicos.
Los tipos de neuronas afectadas se correlacionan con los
síntomas clínicos de la enfermedad. La pérdida de neuronas colinérgicas
(neuronas que son excitadas por el neurotransmisor acetilcolina) tiene el
efecto más fuerte sobre la cognición, mientras que la interrupción de las vías
serotoninérgicas conduce a cambios de humor. El cerebelo no se ve afectado
en gran medida, de ahí la falta de síntomas motores en los pacientes con
Alzheimer.
Además de la pérdida neuronal, las neuronas existentes
pierden las conexiones vitales con sus vecinas. Las células restantes
tienen menos dendritas, espinas dendríticas o botones axonales que neuronas
sanas, lo que reduce la capacidad para formar sinapsis.
Una
cronología de los hitos clave de la enfermedad de Alzheimer
¿Cuáles son los hitos clave de la enfermedad de Alzheimer? Descubra
cuánto ha avanzado la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer utilizando
esta línea de tiempo interactiva y cuánto queda por descubrir.
¿Qué es la hipótesis amiloide?
Ahora, un área controvertida para muchos
neurocientíficos, la hipótesis del amiloide se propuso originalmente
como un punto de partida para el desarrollo esporádico de la enfermedad de Alzheimer,
afirmando efectivamente que el amiloide causa el Alzheimer y es el
desencadenante inicial de todas las demás patologías. Esta hipótesis fue
la base de gran parte de la investigación académica y farmacéutica que se ha
realizado durante los últimos 30 años; si el amiloide causa la enfermedad
de Alzheimer, ¿seguramente los medicamentos que la eliminan del cerebro la
curarán?
Desafortunadamente, todas las terapias que se han
desarrollado bajo este principio han fallado en los ensayos clínicos y ninguna ha
sido aprobada para uso general. Esto, junto con la investigación adicional
sobre teorías alternativas, ha creado dudas contra una teoría que alguna vez se
consideró el patrón oro.
Si bien algunos ensayos de anticuerpos Aβ han ralentizado efectivamente la
progresión del deterioro cognitivo , la cura que muchos esperaban
encontrar sigue siendo difícil de alcanzar. Se ha vuelto cada vez más
claro que el Alzheimer es una enfermedad multifacética y, por lo tanto,
cualquier tratamiento potencial deberá tenerlo en cuenta, alejándose de un
enfoque puramente centrado en amiloide.
¿Cuáles son las etapas de la enfermedad de Alzheimer?
La disminución de la capacidad cognitiva es característica
de la enfermedad de Alzheimer y la exacerbación progresiva de los síntomas
clínicos se refleja en una expansión gradual de la degeneración neuronal que se
extiende por todo el cerebro siguiendo un patrón predecible. Esta
extensión fue descrita por primera vez en 1991
por el anatomista alemán Heiko Braak . A partir de ahora se
conoce como puesta en escena de Braak [2].
¿Cuáles son las causas de la enfermedad de Alzheimer?
Hay dos tipos principales de Alzheimer: esporádico y
familiar.
El Alzheimer familiar representa entre el 5 y el 10%
de todos los casos de Alzheimer y es donde la enfermedad es causada por una
mutación genética subyacente. Esta forma es hereditaria y
predominantemente produce Alzheimer de inicio temprano, con síntomas que comienzan
antes de los 65 años. Existen múltiples mutaciones diferentes que se han
relacionado con la enfermedad de Alzheimer familiar y generalmente son
autosómicas dominantes, lo que significa que solo se necesita un alelo para la
enfermedad de Alzheimer. fenotipo para tener un efecto. Los genes que
pueden mutar incluyen APP , PSEN1 y PSEN2 [3].
Es menos probable que la enfermedad de Alzheimer esporádica
esté relacionada con una única mutación genética y se debe más a una
combinación de factores de riesgo genéticos y ambientales. Los factores de
riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer son acumulativos, por lo
tanto, cuantos más factores tenga uno, mayor será su riesgo de desarrollar la
enfermedad [3].
Un factor de riesgo clave para desarrollar la enfermedad es
la presencia de una o más copias del alelo ApoE4. La ApoE es producida por
astrocitos y es responsable de la eliminación de beta amiloide del
cerebro. El alelo ApoE4 es un factor de riesgo para la enfermedad de
Alzheimer, ya que hace que cambie el papel inicialmente protector que juega la
ApoE en la degradación de Aβ, lo que lleva a la acumulación de Aβ y la
formación de placa.
A lo largo de los años, muchos factores del estilo de vida
se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer y el deterioro
cognitivo; estos incluyen fumar, poca actividad física, mala alimentación,
inactividad mental. Además, la diabetes, la obesidad y los trastornos
cardiovasculares también se han relacionado con un mayor riesgo de desarrollar
Alzheimer en la edad adulta [4]. Ningún factor de riesgo de estilo de vida
singular ha sido probado como causal y muchos están bajo debate; sin
embargo, se ha demostrado que un estilo de vida saludable es beneficioso por
muchas razones y vale la pena seguirlo.
Comprender
el papel del genotipo APOE en la función cerebral
Los investigadores han investigado el efecto relativo en el
cerebro de diferentes genotipos de APOE , un factor de
riesgo genético conocido para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía.
¿Cómo se trata la enfermedad de Alzheimer?
No existe cura para la enfermedad de Alzheimer y el tratamiento es predominantemente sintomático . Para
los síntomas no cognitivos, se pueden usar antidepresivos y antipsicóticos para
ayudar a reducir los cambios de humor y comportamiento. También se
proporcionan estrategias de afrontamiento tanto al paciente como a
sus cuidadores para ayudar con la adaptación.
Para aquellos con enfermedad de Alzheimer en etapa temprana,
se pueden recetar inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) para ayudar a
aliviar los síntomas cognitivos. No se recomiendan para personas con
enfermedad en etapa tardía. Los inhibidores de la AChE como donepezil,
galantamina y rivastigmina promueven la comunicación entre las neuronas
colinérgicas en el cerebro al prevenir la degradación del neurotransmisor
acetilcolina. Para aquellos con enfermedad grave, se puede recetar memantina ; se
cree que actúa como un antagonista del receptor NDMA, bloqueando los efectos
del neurotransmisor glutamato y reduciendo así la excitotoxicidad mediada por
glutamato.
¿Cómo se ve el proceso de desarrollo de fármacos para la
enfermedad de Alzheimer?
El desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer
tiene una alta tasa de fracaso y no se han aprobado nuevos fármacos para uso
clínico desde la memantina en 2003. Desde entonces, aproximadamente 50
compuestos candidatos a fármacos han pasado los ensayos clínicos de fase II,
aunque ninguno ha pasado de la fase III [5 ]. Sin embargo, la
investigación continúa y continuamente ha habido pistas activas y candidatos a
fármacos en el proceso de desarrollo. En una revisión de la línea de desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer para 2020 [6], se encontró que
121 agentes estaban siendo sometidos a ensayos clínicos; esto incluye 97
agentes para la modificación de la enfermedad (retrasar el inicio o detener la
progresión), 12 para tratar síntomas no cognitivos y 12 para prevenir o
revertir el deterioro cognitivo.
Los autores encontraron que la investigación parece alejarse
de la hipótesis amiloide, con más énfasis en los objetivos no
amiloides. Los fármacos dirigidos a la neuroprotección, la reducción de la
inflamación y las modificaciones epigenéticas fueron solo algunos de los nuevos
candidatos sometidos a prueba [6]. También ha habido un aumento en la
reutilización de fármacos, una tendencia que se observa en muchas áreas del
descubrimiento de fármacos. Un estudio encontró que el 39% de los fármacos
en la línea de desarrollo de la enfermedad de Alzheimer de 2020 se reutilizaron
de otra área terapéutica, siendo la mayoría agentes hematológicos-oncológicos
[7].
En 2013, los líderes mundiales se unieron y establecieron el
objetivo de haber encontrado una cura o un
tratamiento eficaz para la demencia para 2025 . Dada la
naturaleza lenta del desarrollo de fármacos, el objetivo estableció una fecha
límite ajustada y dado el cambio relativamente reciente del enfoque centrado en
amiloide, muchos de los fármacos en las últimas etapas de descubrimiento
todavía se basan en una hipótesis ahora controvertida. De hecho, la
mayoría de los ensayos clínicos de Fase III se centran en candidatos a fármacos
que se dirigen al Aβ, y solo el 15% se dirige a factores alternativos
[5]. Sin embargo, la cartera de proyectos de la Fase II tiene una gama de
objetivos mucho más diversa, que se espera refleje mejor la naturaleza
multifactorial de la enfermedad y, por lo tanto, aumente las posibilidades de
éxito.
¿Puede
un reemplazo hormonal proteger a las mujeres contra la enfermedad de Alzheimer?
Dos tercios de las personas con enfermedad de Alzheimer (EA)
son mujeres. Con factores de riesgo como los niveles hormonales y la etapa
reproductiva en juego en las mujeres posmenopáusicas, los investigadores
sugieren que un reemplazo de estrógeno puede prevenir la aparición de la
enfermedad de Alzheimer.
¿Se puede prevenir la enfermedad de Alzheimer?
Actualmente no existen curas o medidas profilácticas que
puedan prevenir por completo la progresión de la enfermedad de
Alzheimer. Sin embargo, se pueden tomar medidas para reducir los factores
de riesgo y prolongar potencialmente el período preclínico de progresión de la
enfermedad, retrasando la aparición de los síntomas cognitivos varios años
[4]. El área de acción número tres del plan de acción mundial de la Organización
Mundial de la Salud (OMS; Ginebra, Suiza) sobre la respuesta de salud pública a la demencia 2017-2025 es
la reducción del riesgo de demencia y, en 2019, la OMS publicó sus directrices
para la reducción del riesgo de deterioro cognitivo y demencia. .
Se ha demostrado que las estrategias de intervención
dirigidas a mejorar los factores de riesgo modificables, como los hábitos de
vida y la dieta, son viables para reducir la tasa de deterioro
cognitivo. El primer estudio de este tipo, el estudio finlandés de intervención
geriátrica para prevenir el deterioro cognitivo y la discapacidad (FINGER),
siguió a 1260 pacientes en riesgo de deterioro cognitivo durante 2 años y les
brindó estrategias de intervención multidominio. La orientación incluyó
apoyo nutricional, programas de ejercicio físico, ejercicios de entrenamiento
cognitivo, eventos sociales planificados y apoyo para el manejo de los factores
de riesgo vascular. El ensayo de control aleatorio encontró que los que
recibieron apoyo se desempeñaron un 25% mejor en las pruebas de rendimiento
neurocognitivo después de los 2 años que el grupo de control. El modelo
FINGER se está replicando actualmente en los EE. UU., Europa, Australia y
Singapur en un estudio global llamado World
Wide FINGERS .
FUENTE
- Perl DP. Neuropatología de la enfermedad de
Alzheimer. monte Sinai J. Med. 77 (1), 32–42 (2010).
- Braak H, Braak E. Estadificación de los cambios neurofibrilares
relacionados con la enfermedad de Alzheimer. Neurobiol. Edad 16
(3), 271-284 (1995).
- Piaceri I, Nacmias B, Sorbi S. Genética de la enfermedad
de Alzheimer familiar y esporádica. Frente. Biosci. (Ed.
Élite) 5, 167-177 (2013).
- Crous-Bou M, Minguillón C, Gramunt N, Molinuevo
JL. Prevención de la enfermedad de Alzheimer: de los factores de
riesgo a la intervención temprana. Alzheimer Res. El r. 9,
71 (2017).
- Cole MA, Seabrook GR. En el horizonte: el valor y la
promesa de la línea global de terapias para la enfermedad de
Alzheimer. Dement de Alzheimer. (NY) 6, e12009
(2020).
- Cummings J, Lee G, Ritter A, Sabbagh M, Zhong K. Línea de
desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer: 2020. Dement
de Alzheimer. (Nueva York) 6, e12050 (2020).
- Bauzon J, Lee G, Cummings J. Agentes reutilizados en la
línea de desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer. Alzheimer
Res. El r. 12, 98 (2020).
TOMADO DE ENVIO DE BIOTECNIC
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