COVID-19: UM A CADA 10 PACIENTES GRAVES TEM ANTICORPOS QUE FACILITAM AÇÃO DO VÍRUS

 Covid-19: Um a cada 10 pacientes graves tem anticorpos que facilitam ação do vírus

Fenômeno ocorre em mais de 10% dos pacientes acometidos pela forma grave da doença. Segundo cientistas, essas pessoas desenvolvem anticorpos que impedem a ação de genes reguladores das respostas imunológicas. A falha é mais comum em homens

Paloma Oliveto

 (crédito: AFP / ERNESTO BENAVIDES)

Dois estudos publicados na revista Science apontam que a severidade da covid-19 pode estar ligada ao comprometimento de genes produtores de interferon tipo 1 (IFN-1), grupo de 17 proteínas que regulam a atividade do sistema imunológico. Com base em uma extensa pesquisa genética, os autores concluíram que mais de 10% dos pacientes que desenvolvem a forma grave da doença têm autoanticorpos contra o IFN-1. Isso significa que o organismo dessas pessoas fabrica anticorpos que destroem o interferon tipo 1. Na presença do Sars-CoV-2, em vez de atacar o vírus, o corpo volta-se contra as proteínas protetoras.

Outros 3,5% dos pacientes graves carregam mutações genéticas específicas que diminuem a produção do IFNs-I ou induzem uma resposta inadequada a ele. De acordo com os autores, de diversas instituições de pesquisa, as descobertas ajudam a explicar por que algumas pessoas sem comorbidades desenvolvem uma doença muito mais severa do que outras da mesma faixa etária. Além disso, podem oferecer uma justificativa molecular de por que mais homens morrem de covid-19 do que mulheres, pois as variantes são mais comuns no sexo masculino.

Os dois artigos são fruto do consórcio global Covid Human Genetic Effort, que inclui cientistas de mais de 50 centros de sequenciamento genômico e é liderado por Helen Su, do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos EUA (Niaid), e por Jean-Laurent Casanova, da Universidade Rockfeller. Desde o início da pandemia, estudos sugerem uma ligação dessas proteínas com as formas severas da doença, embora esse seja o primeiro a fazer uma investigação genética que comprova a associação. Doenças autoimunes, quando o organismo produz autoanticorpos, como lúpus e artrite reumatoide, são tratadas com interferons sintéticos, fabricados em laboratório.

Casanova conta que o estudo começou ainda em fevereiro. Naquele mês, o pesquisador e outros colegas de instituições parceiras procuravam jovens com formas graves da doença para estudar se esses pacientes tinham alguma alteração no sistema imunológico que os tornava especialmente vulneráveis ao vírus. A ideia era escanear os genomas dessas pessoas — em particular, um conjunto de 13 genes envolvidos na imunidade ao interferon contra a gripe. Em indivíduos saudáveis, as moléculas de interferon detectam vírus e bactérias e orquestram o ataque recrutando outras estruturas de defesa do organismo.

A equipe de Casanova já havia descoberto mutações genéticas que impedem a produção e o funcionamento adequado do interferon. Pessoas com estas alterações são mais vulneráveis a certos patógenos, incluindo os que causam a gripe. “Encontrar mutações semelhantes em pessoas com covid-19 poderia ajudar os médicos a identificarem pacientes em risco de desenvolver formas graves da doença, além de apontar novas direções para o tratamento”, diz o pesquisador.

Guinada

Em março, o estudo adquiriu um novo viés, quando os cientistas observaram uma relação entre as alterações genéticas associadas à produção do interferon tipo 1 e a gravidade da infecção por Sars-CoV-2, independentemente da idade do paciente. Foi, então, que a equipe internacional de cientistas começou a realizar as pesquisas descritas na Science.

O primeiro artigo publicado utilizou amostras de mais de 650 pacientes de covid-19 com pneumonia grave e correndo risco de morte. Desses, 14% morreram. Também foram incluídos exames de 530 pacientes assintomáticos, ou com a forma branda da doença. Mais de 10% das pessoas do primeiro grupo apresentavam anomalias nos 13 genes que eram o foco de Casanova. Independentemente da idade, as pessoas com essas variantes apresentam maior risco de desenvolver covid-19 severa. Nelas, os cientistas observaram uma produção muito pouco significativa de interferon tipo 1 na presença do Sars-CoV-2, confirmando a associação entre as mutações, a baixa formação das proteínas e a severidade da doença causada pelo coronavírus. Em 3,5% dos pacientes graves, os pesquisadores detectaram a falta de um gene funcional. As células imunes dessas pessoas sequer produzem IFN-1.

No segundo estudo, realizado com 987 pacientes de covid-19 grave, os cientistas encontraram altos níveis de anticorpos que atacam o interferon tipo I — os autoanticorpos —, neutralizando o efeito desses importantes antivirais. “Notavelmente, esses autoanticorpos são encontrados em mais de 10% dos pacientes que desenvolvem pneumonia grave por infecção por Sars-CoV-2”, aponta Clifton Dalgard, pesquisador da Universidade de Ciências de Saúde de Bethesda e um dos autores do estudo. Por sua vez, os autoanticorpos contra IFN tipo I estavam ausentes em 663 pacientes que desenvolveram uma forma leve da doença e em 1,2 mil pessoas saudáveis.

Terapias

Segundo Dalgard, a produção dessas proteínas é, provavelmente, uma indicação de outras alterações genéticas, que estão sendo estudadas agora. “A presença dos autoanticorpos impede que os IFNs do tipo I atuem contra o Sars-CoV-2, principalmente em homens”, diz o pesquisador. “Esses pacientes podem se beneficiar da plasmaférese (remoção da parte líquida do sangue contendo, em particular, glóbulos brancos e anticorpos)”, diz. Ele também sugere que outros tratamentos capazes de reduzir a produção dos autoanticorpos pelos linfócitos B podem ser viáveis, embora sejam necessários mais estudos. “Além disso, esses resultados sugerem que pode ser necessário rastrear a população em geral para detectar esses autoanticorpos como um indicador potencial de prognóstico de covid-19 grave.”

De acordo com Jean-Laurent Casanova, da Universidade Rockfeller, “os resultados apontam para certas intervenções médicas a serem consideradas em uma pesquisa mais aprofundada”. O cientista lembra que já existem dois tipos de interferons injetáveis para o tratamento de doenças como hepatite viral crônica. Em Cuba, desde o início de março, o Centro de Engenharia Genética e Biotecnologia usa o interferon alfa-2b (a proteína sintetizada em laboratório) nos pacientes com covid-19. Porém, ainda não foram publicados estudos sobre a eficácia do medicamento para essa indicação.

Já na Austrália, serão iniciados, em breve, estudos sobre a utilização do interferon tipo 1 em baixa dosagem e oral para tratamento da covid-19. Há duas semanas, a companhia australiana Amarillo Biosciences anunciou a contratação do professor da Universidade da Austrália Ocidental Manfred Beilharz para iniciar essas pesquisas. De acordo com Beilharz, testes clínicos anteriores demonstraram que a versão sintética oral da proteína é eficaz contra outros coronavírus, como H1N1 e Sars.

A ideia não é apenas utilizá-la em pacientes, mas, também, como medida profilática em profissionais de saúde e grupo de risco. “A atual pandemia da covid-19 requer opções de prevenção e tratamento com urgência. Na província de Hubei, na China, foi realizado um estudo no qual mais de 2 mil profissionais da área médica foram tratados com colírios de interferon orais, como prevenção. Não houve relatos de covid-19 entre eles, enquanto nos controles — outros 2 mil enfermeiros e médicos trabalhando na mesma província — de 50% a 60% estavam infectados”, observou, em nota.

 

Efeito contrário com remédio para colesterol

Pesquisadores da Universidade da Califórnia, em San Diego, relataram, recentemente, que as estatinas — medicamentos amplamente usados para a redução do colesterol — estão associadas a um risco reduzido de desenvolver covid-19 grave, bem como a tempos de recuperação mais rápidos. Agora, uma segunda equipe da mesma instituição descobriu evidências que ajudam a explicar o porquê: em resumo, remover o colesterol das membranas celulares impede que o coronavírus entre nelas.

Uma molécula conhecida como ACE2 fica como uma maçaneta na superfície externa de muitas células humanas, onde ajuda a regular e reduzir a pressão arterial. A ACE2 pode ser afetada por estatinas prescritas e outros medicamentos usados para doenças cardiovasculares. Mas, em janeiro, os pesquisadores descobriram um novo papel para ela: o Sars-CoV-2 usa, principalmente, esse receptor para entrar nas células pulmonares e estabelecer infecções respiratórias.

“Quando confrontado com esse novo vírus no início da pandemia, houve muita especulação em torno de certos medicamentos que afetam o ACE2, incluindo as estatinas, e se eles podem influenciar o risco de covid-19”, disse Lori Daniels, um dos autores do estudo. “Precisávamos confirmar se o uso de estatinas tem impacto na gravidade da infecção por Sars-CoV-2 de uma pessoa e determinar se era seguro para nossos pacientes continuarem com seus medicamentos.”

Os pesquisadores descobriram que o uso de estatina antes da internação hospitalar para covid-19 foi associado a uma redução de mais de 50% no risco de desenvolver a forma grave da doença. Os pacientes com covid-19 que estavam tomando estatinas antes da hospitalização também se recuperaram mais rápido, comparados àqueles que não tomaram o medicamento para baixar o colesterol. “As estatinas podem inibir especificamente a infecção por Sars-CoV-2 por meio de seus conhecidos efeitos anti-inflamatórios e capacidades de ligação. Isso pode potencialmente interromper a progressão do vírus”, diz Lori.

Intracelular

Segundo os pesquisadores, o fenômeno pode ser explicado por uma atividade intracelular. A atividade enzimática do gene CH25H produz uma forma modificada de colesterol chamada 25-hidroxicolesterol (25HC). Por sua vez, o 25HC ativa outra enzima, a ACAT, encontrada no interior das células do retículo endoplasmático. ACAT, então, retira o colesterol acessível na membrana da célula. É um processo que ocorre normalmente e ganha alta velocidade durante algumas infecções virais.

A equipe investigou o que acontece com as células do pulmão humano no laboratório com e sem tratamento com 25HC quando expostas ao Sars-CoV-2. A adição dessa forma modificada de colesterol inibiu a capacidade do vírus de entrar nas células, bloqueando a infecção quase completamente. Enquanto o vírus usa o receptor ACE2 para, inicialmente, encaixar-se em uma célula, o estudo sugere que o micro-organismo também precisa do colesterol (normalmente encontrado nas membranas celulares) para se fundir e entrar no núcleo celular. O 25HC retira muito desse colesterol da membrana, impedindo a entrada do vírus.

TOMADO DE CORREIO BRAZILIENSE Covid-19: Um a cada 10 pacientes graves tem anticorpos que facilitam ação do vírus

Fenômeno ocorre em mais de 10% dos pacientes acometidos pela forma grave da doença. Segundo cientistas, essas pessoas desenvolvem anticorpos que impedem a ação de genes reguladores das respostas imunológicas. A falha é mais comum em homens

Paloma Oliveto

(crédito: AFP / ERNESTO BENAVIDES)

Dois estudos publicados na revista Science apontam que a severidade da covid-19 pode estar ligada ao comprometimento de genes produtores de interferon tipo 1 (IFN-1), grupo de 17 proteínas que regulam a atividade do sistema imunológico. Com base em uma extensa pesquisa genética, os autores concluíram que mais de 10% dos pacientes que desenvolvem a forma grave da doença têm autoanticorpos contra o IFN-1. Isso significa que o organismo dessas pessoas fabrica anticorpos que destroem o interferon tipo 1. Na presença do Sars-CoV-2, em vez de atacar o vírus, o corpo volta-se contra as proteínas protetoras.

Outros 3,5% dos pacientes graves carregam mutações genéticas específicas que diminuem a produção do IFNs-I ou induzem uma resposta inadequada a ele. De acordo com os autores, de diversas instituições de pesquisa, as descobertas ajudam a explicar por que algumas pessoas sem comorbidades desenvolvem uma doença muito mais severa do que outras da mesma faixa etária. Além disso, podem oferecer uma justificativa molecular de por que mais homens morrem de covid-19 do que mulheres, pois as variantes são mais comuns no sexo masculino.

Os dois artigos são fruto do consórcio global Covid Human Genetic Effort, que inclui cientistas de mais de 50 centros de sequenciamento genômico e é liderado por Helen Su, do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos EUA (Niaid), e por Jean-Laurent Casanova, da Universidade Rockfeller. Desde o início da pandemia, estudos sugerem uma ligação dessas proteínas com as formas severas da doença, embora esse seja o primeiro a fazer uma investigação genética que comprova a associação. Doenças autoimunes, quando o organismo produz autoanticorpos, como lúpus e artrite reumatoide, são tratadas com interferons sintéticos, fabricados em laboratório.

Casanova conta que o estudo começou ainda em fevereiro. Naquele mês, o pesquisador e outros colegas de instituições parceiras procuravam jovens com formas graves da doença para estudar se esses pacientes tinham alguma alteração no sistema imunológico que os tornava especialmente vulneráveis ao vírus. A ideia era escanear os genomas dessas pessoas — em particular, um conjunto de 13 genes envolvidos na imunidade ao interferon contra a gripe. Em indivíduos saudáveis, as moléculas de interferon detectam vírus e bactérias e orquestram o ataque recrutando outras estruturas de defesa do organismo.

A equipe de Casanova já havia descoberto mutações genéticas que impedem a produção e o funcionamento adequado do interferon. Pessoas com estas alterações são mais vulneráveis a certos patógenos, incluindo os que causam a gripe. “Encontrar mutações semelhantes em pessoas com covid-19 poderia ajudar os médicos a identificarem pacientes em risco de desenvolver formas graves da doença, além de apontar novas direções para o tratamento”, diz o pesquisador.

Guinada

Em março, o estudo adquiriu um novo viés, quando os cientistas observaram uma relação entre as alterações genéticas associadas à produção do interferon tipo 1 e a gravidade da infecção por Sars-CoV-2, independentemente da idade do paciente. Foi, então, que a equipe internacional de cientistas começou a realizar as pesquisas descritas na Science.

O primeiro artigo publicado utilizou amostras de mais de 650 pacientes de covid-19 com pneumonia grave e correndo risco de morte. Desses, 14% morreram. Também foram incluídos exames de 530 pacientes assintomáticos, ou com a forma branda da doença. Mais de 10% das pessoas do primeiro grupo apresentavam anomalias nos 13 genes que eram o foco de Casanova. Independentemente da idade, as pessoas com essas variantes apresentam maior risco de desenvolver covid-19 severa. Nelas, os cientistas observaram uma produção muito pouco significativa de interferon tipo 1 na presença do Sars-CoV-2, confirmando a associação entre as mutações, a baixa formação das proteínas e a severidade da doença causada pelo coronavírus. Em 3,5% dos pacientes graves, os pesquisadores detectaram a falta de um gene funcional. As células imunes dessas pessoas sequer produzem IFN-1.

No segundo estudo, realizado com 987 pacientes de covid-19 grave, os cientistas encontraram altos níveis de anticorpos que atacam o interferon tipo I — os autoanticorpos —, neutralizando o efeito desses importantes antivirais. “Notavelmente, esses autoanticorpos são encontrados em mais de 10% dos pacientes que desenvolvem pneumonia grave por infecção por Sars-CoV-2”, aponta Clifton Dalgard, pesquisador da Universidade de Ciências de Saúde de Bethesda e um dos autores do estudo. Por sua vez, os autoanticorpos contra IFN tipo I estavam ausentes em 663 pacientes que desenvolveram uma forma leve da doença e em 1,2 mil pessoas saudáveis.

Terapias

Segundo Dalgard, a produção dessas proteínas é, provavelmente, uma indicação de outras alterações genéticas, que estão sendo estudadas agora. “A presença dos autoanticorpos impede que os IFNs do tipo I atuem contra o Sars-CoV-2, principalmente em homens”, diz o pesquisador. “Esses pacientes podem se beneficiar da plasmaférese (remoção da parte líquida do sangue contendo, em particular, glóbulos brancos e anticorpos)”, diz. Ele também sugere que outros tratamentos capazes de reduzir a produção dos autoanticorpos pelos linfócitos B podem ser viáveis, embora sejam necessários mais estudos. “Além disso, esses resultados sugerem que pode ser necessário rastrear a população em geral para detectar esses autoanticorpos como um indicador potencial de prognóstico de covid-19 grave.”

De acordo com Jean-Laurent Casanova, da Universidade Rockfeller, “os resultados apontam para certas intervenções médicas a serem consideradas em uma pesquisa mais aprofundada”. O cientista lembra que já existem dois tipos de interferons injetáveis para o tratamento de doenças como hepatite viral crônica. Em Cuba, desde o início de março, o Centro de Engenharia Genética e Biotecnologia usa o interferon alfa-2b (a proteína sintetizada em laboratório) nos pacientes com covid-19. Porém, ainda não foram publicados estudos sobre a eficácia do medicamento para essa indicação.

Já na Austrália, serão iniciados, em breve, estudos sobre a utilização do interferon tipo 1 em baixa dosagem e oral para tratamento da covid-19. Há duas semanas, a companhia australiana Amarillo Biosciences anunciou a contratação do professor da Universidade da Austrália Ocidental Manfred Beilharz para iniciar essas pesquisas. De acordo com Beilharz, testes clínicos anteriores demonstraram que a versão sintética oral da proteína é eficaz contra outros coronavírus, como H1N1 e Sars.

A ideia não é apenas utilizá-la em pacientes, mas, também, como medida profilática em profissionais de saúde e grupo de risco. “A atual pandemia da covid-19 requer opções de prevenção e tratamento com urgência. Na província de Hubei, na China, foi realizado um estudo no qual mais de 2 mil profissionais da área médica foram tratados com colírios de interferon orais, como prevenção. Não houve relatos de covid-19 entre eles, enquanto nos controles — outros 2 mil enfermeiros e médicos trabalhando na mesma província — de 50% a 60% estavam infectados”, observou, em nota.

 

Efeito contrário com remédio para colesterol

Pesquisadores da Universidade da Califórnia, em San Diego, relataram, recentemente, que as estatinas — medicamentos amplamente usados para a redução do colesterol — estão associadas a um risco reduzido de desenvolver covid-19 grave, bem como a tempos de recuperação mais rápidos. Agora, uma segunda equipe da mesma instituição descobriu evidências que ajudam a explicar o porquê: em resumo, remover o colesterol das membranas celulares impede que o coronavírus entre nelas.

Uma molécula conhecida como ACE2 fica como uma maçaneta na superfície externa de muitas células humanas, onde ajuda a regular e reduzir a pressão arterial. A ACE2 pode ser afetada por estatinas prescritas e outros medicamentos usados para doenças cardiovasculares. Mas, em janeiro, os pesquisadores descobriram um novo papel para ela: o Sars-CoV-2 usa, principalmente, esse receptor para entrar nas células pulmonares e estabelecer infecções respiratórias.

“Quando confrontado com esse novo vírus no início da pandemia, houve muita especulação em torno de certos medicamentos que afetam o ACE2, incluindo as estatinas, e se eles podem influenciar o risco de covid-19”, disse Lori Daniels, um dos autores do estudo. “Precisávamos confirmar se o uso de estatinas tem impacto na gravidade da infecção por Sars-CoV-2 de uma pessoa e determinar se era seguro para nossos pacientes continuarem com seus medicamentos.”

Os pesquisadores descobriram que o uso de estatina antes da internação hospitalar para covid-19 foi associado a uma redução de mais de 50% no risco de desenvolver a forma grave da doença. Os pacientes com covid-19 que estavam tomando estatinas antes da hospitalização também se recuperaram mais rápido, comparados àqueles que não tomaram o medicamento para baixar o colesterol. “As estatinas podem inibir especificamente a infecção por Sars-CoV-2 por meio de seus conhecidos efeitos anti-inflamatórios e capacidades de ligação. Isso pode potencialmente interromper a progressão do vírus”, diz Lori.

Intracelular

Segundo os pesquisadores, o fenômeno pode ser explicado por uma atividade intracelular. A atividade enzimática do gene CH25H produz uma forma modificada de colesterol chamada 25-hidroxicolesterol (25HC). Por sua vez, o 25HC ativa outra enzima, a ACAT, encontrada no interior das células do retículo endoplasmático. ACAT, então, retira o colesterol acessível na membrana da célula. É um processo que ocorre normalmente e ganha alta velocidade durante algumas infecções virais.

A equipe investigou o que acontece com as células do pulmão humano no laboratório com e sem tratamento com 25HC quando expostas ao Sars-CoV-2. A adição dessa forma modificada de colesterol inibiu a capacidade do vírus de entrar nas células, bloqueando a infecção quase completamente. Enquanto o vírus usa o receptor ACE2 para, inicialmente, encaixar-se em uma célula, o estudo sugere que o micro-organismo também precisa do colesterol (normalmente encontrado nas membranas celulares) para se fundir e entrar no núcleo celular. O 25HC retira muito desse colesterol da membrana, impedindo a entrada do vírus.

TOMADO DE CORREIO BRAZILIENSE